Es su mayor aportación al campo de las matemáticas y fue desarrollado en los siglos XVII y XVIII. Su principal logro fue identificar la derivada y la integral como procesos inversos. Este avance supuso un mayor avance de las ciencias, especialmente las matemáticas, ya que se pudo desarrollar el cálculo diferencial, las integrales, las teorías de la relatividad, la mecánica cuántica, las teorías de cuerdas, etc.
Estos avances supusieron una serie de discusiones entre Leibniz y Newton sobre quién era el creador de este tipo de cálculo.
Newton abordó el desarrollo del cálculo a partir de la geometría analítica, desarrollando un enfoque geométrico y analítico de las derivadas matemáticas aplicadas sobre curvas definidas a través de ecuaciones. Newton también buscaba cómo cuadrar distintas curvas, y la relación entre la cuadratura y la teoría de tangentes. Después de los estudios de Roberval, Newton se percató de que el método de tangentes podía utilizarse para obtener las velocidades instantáneas de una trayectoria conocida. En sus primeras investigaciones Newton lidia úinicamente con problemas geométricos, como encontrar tangentes, curvaturas y áreas utilizando como basa matemática la geometría analítica de Descartes. No obstante, con el afán de separar su teoría de la de Descartes, comenzó a trabajar únicamente con las ecuaciones y sus variables sin necesidad de recurrir al sistema cartesiano.
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